重症肌无力管理国际共识创新与中国实践（最全版）

作者：SQ1402 | 发布时间：2021-02-23 12:37:52 收藏本文下载本文

重症肌无力管理国际共识的创新与中国实践（最全版）重症肌无力(myasthenia gravis，MG)管理国际共识(2016)[1](后文简称国际共识)是继日本指南[2]、欧洲指南[3,4]、英国指南[5,6]和中国指南[7]之后最为完整和最具创新的治疗管理的共识。本文将对该共识在 MG治疗方面的创新以及对中国 MG 患者治疗的影响进行解读。

一、首次提出了 MG 治疗目标国际共识首次提出了拟达到的MG的治疗目标——应至少达到MG治疗后状态评估(assessment of post intervention status，PIS)中的最少症状残留状态(mimal manifestation status，MMS)，同时不伴有药物不良反应或伴有不超过不良反应分级(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)1 级的不良反应。MGFA 制定的 PIS 中给出了完全持久缓解(CSR)、药物维持缓解(PR)、最少症状残留(MM)的具体标准[8,9]。

MG 的预后评价研究经历了从最初简单描述症状到对临床表现进行分类的历程，最具代表性的是从改良 Osserman 分型到美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA)的 MG 临床分型。MGFA 临床分型于 2000 年由 MGFA 提出[8]，具有简明易记、便于临床操作的特点，广泛用于临床治疗和研究中。现在的 MG 定量评分(quantitative MG score，QMG)是肌力和肌肉耐力的评价工具，代表了患者当前的状态，具有一定的客观性；而患者自我日常生活能力评价(MG activities of daily living，MG－ADL)是通过关注 MG 患者日常生活的八

项常见症状，来评价 MG 对患者日常活动的影响，代表了患者在一段时期内的身体状况，具有主观性。MGFA 推荐利用多种 MG 专用等级评分工具(PIS、CTCAE、QMG、MG－ADL 等)进行预后评定[9]，这样相结合来评定预后较临床医生对病人的总体印象更为可靠和实用，且更易发现患者病情的细微变化，具有较强的科学性和实操性。以科学的评价体系为基础的治疗目标的设立，为评价治疗方案是否有效和评估患者是否达到治疗目标提供客观依据[9]。

二、在概念和定义的创新(一)提出肌无力危象前状态(impending myasthenic crisis)的概念肌无力危象前状态是指 MG 患者临床症状迅速恶化并出现危及生命的迹象，根据医生的判断危象在短期内(数天或者数周)发生[1]。这个定义的提出对临床有重要的警示作用，提醒临床医生注意和警惕病情的改变，并进行相应的监测和治疗，从而尽量阻止需要呼吸支持的严重状况的发生。日本[2]、欧洲[3,4]、英国[5,6]和中国[7]的指南中均没有提到肌无力危象前状态的概念。中山大学附属第一医院神经科对近9 年住院的符合危象前状态的 127 例/次患者临床特征和相关因素进行了研究，这是对该定义在中国具体临床实践的诠释和理论补充[10]。

国际共识对危象的定义更加简明：即 MG 患者需要气管插管或非侵入性呼吸支持的现象(除外常规的术后处理)。用"危象(crisis)"来定义 MG 因呼吸困难导致生命危险的状态(1946 年)由 Viets 首次提出。1934 年 Mary Walker 发现新斯的明可改善 MG 症状，1949 年 Stone 报道使用大量静脉注射新斯的明可以治疗危象，因此当时出现了许多接受过量胆碱酯酶抑

制剂(cholinesterase inhibitors，ChEI)治疗的患者。Wilson 于 1952 年提出胆碱能危象(cholinergic crisis，CC)这一术语。随后 Osserman 等提出可采用静脉用胆碱酯酶抑制剂依酚氯铵(腾喜龙)来鉴别肌无力危象和胆碱能危象，但实际上腾喜龙并不能完全区分临床上出现的复杂危象情况[11]。实践发现胆碱能药剂量不足或过量均可导致呼吸困难、分泌物增加和无力症状的加重。临床实践显示不同肌群对乙酰胆碱的敏感性不同，同一剂量的胆碱酯酶抑制剂可能不足以改善一些肌群的无力状况，却可使另外一些肌群表现出乙酰胆碱过量的症状。如果在危象前状态早期干预，将免疫抑制治疗以及血浆置换(PLEX)和静脉使用丙种球蛋白(IVIg)应用于危象前治疗，花钱少疗效更好。所以危象前状态不仅是一个创新的概念，更是早期干预的信号。

(二)首次提出难治性 MG 的定义关于难治性 MG 一直没有明确的公认的定义。国际共识首次提出难治性 MG 是指患者应用足剂量、足疗程的糖皮质激素和至少两种免疫抑制剂的干预，病情仍无改善甚至呈现出恶化迹象，症状持续或伴药物不良反应导致功能受限等[1]。长期以来难治性 MG 是临床热议的话题却没有统一的标准。作者认为，患者伴有感染、营养不良、贫血、肝炎、肿瘤、严重的焦虑失眠或者心肾功能不全等都是导致 MG 难治的原因。临床上经常见到，激素和免疫抑制剂在难治性 MG 患者的某种状态下无效，但在纠正了机体状况的紊乱之后又表现出良好的治疗效果。另一方面 MG 合并了其他疾病(如结缔组织病、帕金森病和肿瘤等)的患者治疗也比较困难。例如当老年患者合并心脑血管病、糖尿病和高血压时，价廉物美的激素使用受到

了限制，而其他免疫抑制剂有诱发肿瘤的可能，制约了使用的机会和时间。这些有并发症的患者由于治疗复杂并且疗效差，是否也归于难治性 MG 还需要进一步的探讨。所以，该指南提出的定义推动了对难治性 MG 的辨别，但仍需要更加具体化。

三、在治疗理念和实施上的创新(一)青少年和儿童胸腺手术适应证的确认国际共识首次明确地提出青少年和儿童 MG 可以选择胸腺手术(thymectomy, TE)作为治疗手段之一。青少年 MG(juvenile MG，JMG)是指 18 岁以下的青少年包括儿童 MG 患者，在欧洲和北美 JMG 占 MG患者总数的 10%～15%；连续的病例报道认为在亚洲国家，39%～50%的 MG 患者为儿童(<14 岁)[12]。长期以来，国内外学者对儿童 MG 患者是否应进行胸腺切除术存有争议，尤其对于年龄较小的患儿。反对手术的理由是胸腺切除可能影响免疫功能和生长发育。该论点基于一项认为无胸腺新生小鼠的免疫功能低下和生长发育受限的基础研究[13]。这些担忧不无道理，但这些机制均未在人体研究中得到证实。反而 MG 患儿应用激素治疗后会出现发育受限身材矮小，是由于激素抑制了软骨生长板的发育，导致骨骺闭合的延迟[14]。发病年龄较小的患者病程长，对激素的不良反应更敏感，更容易长期暴露于高剂量的激素效应之中而影响骨骼发育[14]。2016 年《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心随机对照研究的结果，证实了持续长达半个世纪的推测——胸腺切除术的确可以为 MG 患者带来益处，即使患者并非合并胸腺瘤[15]。因此国际共识为了减少儿童的激素治疗的不良反应推荐 TE 治疗，这是自 2010 欧洲指南[4]和 2015 英国

指南[6]提出青少年 TE 之后，又将儿童的 TE 提到治疗指南中，并具体制订了手术指征，是青少年和儿童 MG 手术治疗得到认可的划时代的里程碑。

中国儿童发病率高，14 岁及以下的儿童发病率占半数左右[16]，手术是否对患儿有益，为此作者随访 2003 年 1 月至 2009 年 8 月在中山大学附属第一医院行胸腺扩大切除术的 59 例 MG 儿童[12]，发现术后总随访人数 53 例中，总缓解率(完全缓解＋药物缓解)69.8%，有效率(完全缓解＋药物缓解＋好转)90.6%，16 例完全缓解患者多年无复发。并且作者对儿童 MG 手术后的 76 例患者采用横断面研究[14]，发现 JMG 患儿存在骨龄延迟和身高发育低于同龄正常水平，发病年龄是骨龄延迟的影响因素，发病年龄越小激素影响越大，激素累积用量是身高发育受限的影响因素，胸腺手术对 MG 患儿的骨龄和身高发育无明显影响。

手术毕竟是一个创伤，手术之后 MG 是否一定能治愈是父母和医生最关心的问题。实际上，无论是微创手术或者传统的开胸手术都不可能马上治愈 MG，而是在切除胸腺后，患者对药物的治疗更加敏感，疗效更显著。因此有必要提醒患者和家属不能对胸腺手术寄予过高的期望，而是将之作为治疗的基础来看待。为此作者希望进一步探讨 JMG 的规律，寻找到最小创伤最大获益的治愈 JMG 的方法。手术在 JMG 得到认可的同时，要正确评估手术的风险避免手术的泛滥。

(二)MuSK－MG 的治疗国际共识指出，骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体阳性 MG 患者(MuSK－MG)ChEI 治疗效果反应差，常规剂量的 ChEI 也频频诱发不良

反应，而对泼尼松和 PLEX 治疗反应好；但对 IVIg 治疗反应不佳。如初始免疫治疗效果不好，应尽早考虑利妥昔单抗治疗。目前尚无 MuSK－MG患者 TE 有效的证据。《中国重症肌无力诊断和治疗指南 2015》认为[7]，AChR抗体阴性而MuSK抗体阳性的全身型MG患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差，目前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。进行胸腺手术可使部分 MuSK 抗体阳性的 MG 患者从中获益。国际共识与我国的指南意见不同，有必要总结出国人的特点来丰富治疗的共识。

(三)MG 患者的妊娠指导国际共识丰富和精炼了英国多学科制定的 MG 与妊娠指南(2014)[5]，给出详尽的妊娠指导。大多数处于生育年龄阶段的患者，不仅有对疾病担心也有对怀孕的期待。随着 2016 年国家放宽生育条件(一对夫妻可以生育两个孩子)的政策颁布，MG 患者同样迎来生育的高峰和伴发的风险，国际共识建议 MG 患者在疾病稳定期间可以在 MG 专家的指导下计划妊娠，可以口服激素和溴吡斯的明治疗，不使用免疫抑制剂(IS)，避免放射线，不做 TE，鼓励阴道分娩。

四、MG 应避免使用或谨慎使用的药物的更新随着人类寿命的不断延长和疾病谱的变化，国际共识在 MG 避免使用的药物的品种和药物相互作用方面的内容也在更新。

1．他汀类药物：

可表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病以及糖尿病血糖控制恶化等，尤其与激素合用时血糖更容易升高，限制了激

素在 MG 的使用。肌痛或肌无力是他汀类药物最严重的不良反应，发生率和严重程度与他汀的剂量呈正相关，主要表现为，伴有 CK 升高至正常上限 10 倍以上，可伴发热和全身不适，由于和 MG 的部分症状重叠常常被忽略，继续使用可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。

2．A 型肉毒毒素：

常在面肌痉挛症或者美容除皱等患者中注射。A 型肉毒毒素能抑制周围运动神经末梢突触前膜乙酰胆碱释放，引起肌肉的松弛性麻痹。临床发现有注射后发生眼睑下垂四肢无力等类似重症肌无力的症状。

总而言之，国际 MG 管理共识(2016)的多处创新是 MG 治疗史上的巨大贡献，一定会对 MG 的治疗和统筹管理产生深远的影响。