幽门螺杆菌感染对老年相关性疾病影响的综述

作者：抗过敏 | 发布时间：2022-07-24 08:30:37 收藏本文下载本文

李忠扩

摘要幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H.pylori）是世界范围内最常见的感染之一。不同年龄段的人群均可受到H.pyoori感染。老年人往往对H.pylori的根除治疗的依从性较差，使得H.pyoori感染的加重，进而引起多种胃及胃以外的器官发生病变。与其他年龄段相比，衰老相关的细胞和分子改变会增加老年患者患其他疾病的风险，如呼吸、循环和肾功能障碍、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病以及肿瘤。本综述介绍了一些最常见的老年病并从分子水平阐述H.pylori感染在常见老年病的发生、发展中所起的作用。这些研究可以帮助临床医生了解疾病的潜在发生机制，识别高危患者并有助于诊断和治疗。

关键词老年相关性疾病；幽门螺杆菌

衰老是许多疾病不可避免的显性的危险因素之一。从病因角度来说，端粒的丢失、干细胞活性的减弱和新陈代谢降低、环境和生物方面应激反应的增强、多种大、小分子及细胞周期功能障碍以及免疫系统功能受损等多种生物学因素参与了老年病病的发病过程[1]。机体在老年之前，当细胞和分子受到损伤时，机体可通过维持正常的修复机制而使得损伤得以修复。然而，随着年龄的增长，修复机制减缓或完全停止，这导致了许多病理变化的发生[2] 。

世界上有将近一半的人口受到幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H.pylori）感染，但是，其流行情况因地域而异[3]。细胞毒素相关基因A（Cytotoxin-associated gene A, CagA)和空泡毒素（vacuolating cytotoxin, VacA）抗原是H.pylori感染的主要致病因子。脂多糖、鞭毛蛋白和其他毒素通过激活趋化因子和细胞因子产生途径，招募免疫细胞，产生自身抗体及慢性全身炎症反应，从而影响宿主免疫反应[4]。随着年龄的增长，H.pylori感染可引起胃部发生改变，如胃蛋白酶原II和胃泌素-17产生及分泌增加，导致胃蛋白酶原I：II比率下降，还可引起其他的病理变化的发生[5, 6]。 H.pylori感染的患者在生活中大部分时间都没有症状，而胃部的的绝大部分疾病的临床表现与H.pylori感染相关，如消化性溃疡、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、功能性消化不良和胃癌。此外，H.pylori感染还与胃外疾病的发生风险相关[7]。在老年患者中，70%的感染是以胃部疾病的形式出来的，其严重程度和住院率均较高[8] 。

根除H.pylori感染的三联疗法包括质子泵抑制剂(proton pump inhigitors, PPI)、克拉霉素和甲硝唑。对三联疗法的治疗反应较差或没有反应的患者可能是由于对机体抗生素产生了耐药性，这在老年人群中显得成为突出[6]。另外，由于PPI如奥美拉唑等药物与心血管药物相互作用的改变，这使已经在服用药物的老年患者也对三联疗法的治疗反应较差[9]。最近的研究表明，老年患者对数百种H.pylori菌株产生抗生素耐药性的可能性是非老年人的2-3倍[10, 11]。另有研究表明超老年患者(年龄≥75岁)更容易患上H.pyloric相关性胃和十二指肠溃疡及胃癌等，但是，与其他年龄组相比，其根除效果没有差异[12, 13] 。

本综述的主要目的是强调H.pyloric感染可作为老年患者胃外器官病变的危险因素，并且对其相关机制进行阐述。

1. 慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）的定义是由于有害颗粒(如香烟烟雾)的存在使得肺部发生慢性炎症，导致气流受阻，它与其他几种疾病广泛相关，并在老年人群中高度流行[14]。随着年龄的增长，由于受损气道修复能力发生改变使得呼吸困难发生。诸如缺乏体力活动、吸烟史和接触有害气体等潜在原因使得慢性阻塞性肺病的病理生理学发生恶化。H.pylori感染是老年患者发生COPD的重要危险因素之一，因为老年COPD患者的CagA及血清IgG呈阳性，且COPD患者感染H.pylori的优势比为2.11[15, 16]。H.pylori的病原体和DNA已在感染者的肺部和口腔中被发现，从而可能引发肺部炎症反应。Toll样受体（Toll-like receptor， TLR）2和4(TLR-2和TLR-4)和晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products, RAGE)等受体在肺上皮细胞中的表达与H.pylori的识别有关[17]。长期接触这些病原体，会导致慢性炎症反应和类似氧化应激的发生。肺部其他有害颗粒的存在可以显著增强由细菌入侵引起的免疫反应[18] 。

2. 心血管疾病

老年人心血管功能方面常表现为心肌收缩力降低、射血分数下降和动脉硬化增加。这些现象在不同的研究中得到了验证。Vendrov等人研究表明NAPDH介导的氧化应激与老年相关的心血管疾病的发病率相关[19]。线粒体活性氧浓度增加导致主动脉僵硬和动脉粥样硬化。随着年龄的增长，细胞衰老被认为与心血管疾病有关，这是由于全身炎症反应和氧化应激升高所致。研究认为内皮衰老会导致射血分数正常心力衰竭的发生，这一现象在老年人群中也很常见[20]。H.pyloric阳性患者的低密度脂蛋白水平较高，根除H.pyloric感染可降低低密度脂蛋白水平。因此，H.pyloric阳性的老年患者患动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征的风险较高[21, 22]。同时，他们也有患心肌梗死、中风和外周动脉疾病的风险[23]。衰老和H.pyloric感染与胃化学物质的变化和心血管疾病的进展有关[24]。H.pyloric感染可导致高血压、动脉僵硬和血脂水平升高。动脉粥样硬化是慢性炎症通过不同途径触发的结果之一。H.pyloric感染的患者由于高水平的C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）以及介导炎症的血管和细胞内粘附分子而加剧内皮功能障碍。

H.pyloric感染时，其他炎症标志物如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、干扰素-γ(INF-γ)以及其他相关的凝血因子也会发生升高，使得血管收缩、内皮功能受损。这些变化也是由同型半胱氨酸水平、骨骼肌细胞过度增殖和基质金属蛋白酶的产生介导的，结果为动脉粥样硬化和急性冠脉综合征的发生[17]。H.pyloric感染通过环氧合酶-2、TLRs、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等途径上调这些炎症化学物质[25]。此外，H.pyloric的交叉反应抗体如抗尿素酶和抗热休克蛋白(anti-HSP)抗体可以与内皮、骨骼肌细胞和心肌细胞上的抗原结合，从而使得菌斑的形成并导致组织的免疫功能受到破坏。研究发现H.pyloric及其相关疾病可能会增加动脉粥样硬化的风险[26] 。

3. 肾功能障碍

与其他组织器官相似，随着年龄的增长，肾组织的功能也会受到严重损伤，表现为肾小球滤过率降低，通透性、重吸收和尿液浓度发生改变，足细胞、肾单位和肾脏体积缩小，肾硬化、肥大和囊肿形成是与健康衰老相关的一些正常肾脏变化。慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）和终末期肾脏疾病（end-stage renal disease, ESRD）是老年患者中最重要的与年龄相关的肾脏疾病[27, 28]。根除H.pylori可能对慢性肾脏病有保护作用(危险比：0.69)[29] 。研究表明在老年患者中消化性溃疡和慢性肾脏病的并存的情况远高于其他年龄段患者[30]，其严重程度可进展到肾移植阶段[31]。同样，与其他年龄段相比，75岁以上的H.pyloric感染患者也更容易患上ESRD。这些患者大多是高血压和糖尿病患者，因此增加了患ESRD的风险。心血管疾病在H.pyloric感染者中也很常见，因此这可能将这两种病理变化联系起来。此外，以CRP、TNF-α和IL-6水平升高为标志的H.pyloric感染引起的全身性炎症也与肾功能丧失有关[32] 。

H.pyloric引起的肾功能改变的临床表现包括蛋白尿、微量蛋白尿和其他代谢产物。它还会增加CKD标志物如血同型半胱氨酸和不对称二甲基精氨酸的水平。H.pyloric介导的胃蛋白酶原I/II比率降低的特征是糖尿病相关肾病，同时，根除H.pyloric感染可降低的CKD的风险[33] 。

4. 代谢综合征

代谢综合征是一系列疾病的集合，包括血脂异常、胰岛素抵抗、内脏肥胖、高血压、高脂血症和高血糖。这些因素可引起多种心血管疾病及糖尿病。这不仅是一种影响老年人群健康的常见疾病[34]，还会引起虚弱、骨质流失，导致骨质疏松，增加骨折的风险，并影响老年人的认知能力[35, 36]。Yang等人研究表明在中国人群中，H.pyloric感染增加代谢综合征的发生风险，其优势比为5.427[37, 38]。

老年病患者感染H.pyloric会增加患胰岛素抵抗、高血糖和体重指数(BMI)增加的风险[37, 39]。H.pyloric感染和维生素D缺乏一起会增加患代谢综合征的风险[40]。此外，根除H.pyloric可以恢复代谢综合征中肥胖的标志脂联素的水平[41, 42]。

5. 糖尿病

大量的研究报道表明糖尿病和H.pyloric感染之间呈现一定的正相关性，这些相关性在老年人中更为显著[43]。此外，糖尿病相关并发症如糖尿病肾病和神经病变、糖尿病视网膜病变和糖尿病性胃轻瘫也证实了糖尿病与H.pylori感染之间的相关性（优势比：1.69）[44]。H.pylori阳性个体具有较高的稳态模型评估-胰岛素抵抗（HOMA-IR）水平和相应的氧化应激。随后，糖化血红蛋白（HbA1）和8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)，以及由于中性粒细胞的浸润而对DNA中鸟嘌呤造成的氧化和亚硝酸盐应激损伤，也均是H.pyloric感染糖尿病患者中升高的参数[45, 46]。同样，通过使用控制糖尿病患者的血糖水平也可以降低患H.pyloric的风险[47]。H.pyloric的治疗效果可能受到葡萄糖水平失衡的影响[48]。在老年患者中， H.pyloric感染的高血糖状态也可能导致结直肠癌和动脉斑块的形成[49]。

6. 神经功能障碍

血管性痴呆（vascular dementia, VD）、帕金森病（Parkinson`s disease, PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD）在内的神经性痴呆包括是与年龄增长相关的最常见的神经系统疾病类型[50]。这些症状的特征是记忆力丧失(痴呆症)，难以执行认知和躯体功能，以及定向困难。阿尔茨海默病和帕金森病分别以β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白等错误折叠蛋白沉积为特征。这些神经生物学标记可用来这些疾病进行检测。阿尔茨海默病的发病机制包括脑老化、氧化应激、线粒体功能受损、神经炎症(涉及脑细胞和其他免疫细胞)以及相应的血清TNF-α、IL-1β、IL-6、干扰素-γ和组织生长因子-β水平升高。IL-6可增加血脑屏障通透性，IL-1β和TNF-α能够介导β-淀粉样蛋白(甲酰肽受体的配体)和改变突触的改变。同样，在AD 中还发现氧化应激可引起氧化蛋白和脂质产物水平增加，并导致细胞衰老。

肠道输入的变化也可以通过肠道-脑轴而产生影响。这些可能包括由细菌毒素所引起的的退化信号，因此也有研究发现阿尔茨海默病与不同的感染病原体相关。研究发现H.pyloric可改变肠道-脑轴，从而导致神经疾病，如抑郁、焦虑、痴呆症、精神分裂症和神经退行性病变等[51]。动物实验表明，H.pyloric感染能够通过上调细菌的HP(2-20)肽与AD相关的各类甲基肽受体（FPR）配体和其他基因的表达。这些基因具有神经保护和抗炎作用[52]。其他证据表明，H.pyloric可以通过口鼻通道进入大脑，感染H.pyloric的单核细胞能够绕过自噬过程，穿过血脑屏障（blood brain barrier, BBB），并导致炎症反应发生[1]。此外，H.pyloric还会导致微管相关蛋白的错误折叠，错误折叠的微管相关蛋白是引起AD 的原因之一。一针对260例60岁及以上的患者研究的系统回顾结果表明H.pyloric可能是痴呆症发生的风险之一[53]，这可能是因为这两种疾病的慢性炎症相互关联。血清几丁质酶-3样蛋白1（CHI3L1）水平升高是许多炎症性疾病的重要标志，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症。Xu等证实CHI3L1在H.pylori阳性个体中表达上调，在老年人中表现为血管性痴呆和高脂血症[54]。Bu等人认为从β-淀粉样蛋白水平的增加可以看出老年患者阿尔茨海默病的发病与接触包括H.pyloric在内的感染性微生物有关[55]。

H.pyloric感染也与老年人患帕金森病的风险增加有关[56]。Augustin等人报道了伴有H.pyloric感染的帕金森病患者的死亡率增加了12倍[57]。有几种不同的假设可以证明这些研究的合理性。慢性感染会导致大脑功能恶化，导致胆固醇糖苷和甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)等神经毒素水平升高。感染引起的α-突触核蛋白在肠道神经末梢的积聚产生相应的病理改变。感染还可以通过鼻通道穿过血脑屏障而导致神经元的破坏。此外，细菌入侵导致的运动功能障碍可能会影响用于治疗帕金森病左旋多巴药物的吸收，而根除疗法可以减轻这些影响。这些运动功能在老年患者中严重受损。主要针对细菌抗原产生的自身抗体也可以穿过血脑屏障，触发退行性反应。由于肠道微生物区系的变化而引起的血脑屏障的改变也被认为是H.pylori感染介导的PD的原因之一[58]。

7. 肌肉骨骼的病变

许多骨科疾病都与衰老有关，如骨关节炎、骨量减少、骨质疏松症等。组织、韧带和软骨的退化、力量的丧失、虚弱、肥胖、感染及其相功能的缺陷都可能是这些病理变化的原因。

7.1骨质疏松症

骨质疏松症的两个主要原因是骨密度降低和骨质量降低。骨质疏松的病例中的大多数是由于成骨细胞和破骨细胞分别介导的骨形成和骨丢失之间的平衡而导致的老年化所致。护骨素和核因子受体激活因子-κκB配体(OPG/RANKL)途径的失衡在本病的发病机制中起重要作用[59]。

研究表明，H.pyloric感染可导致骨质疏松症多与年龄相关的骨密度下降，以及由H.pyloric感染引起的全身炎症反应相关[60, 61]。然而，在这方面也看到了相互矛盾的研究结果[62]。Kim等人报道称萎缩性胃炎会使老年人患骨质疏松症的风险增加1.89倍[63]。另外，H.pyloric感染导致代谢异常也与老年人骨质疏松症的发病有关。此外，使用潘托拉唑等PPI治疗也会加剧骨密度降低和骨质流失，表现为钙和骨钙素浓度的降低[64]。然而，早期根除H.pyloric感染可能会降低发生骨质疏松症的几率。H.pyloric还可导致血清维生素D水平严重下降，从而损害骨骼健康并导致代谢综合征[7]。

7.2骨关节炎

骨关节炎是一种慢性疾病，与骨骼和相关关节功能的进行性丧失有关。在老年人群中，细胞功能丧失、氧化应激增加、慢性炎症和基因改变可能导致骨关节炎的发病[65]。

人们提出了不同的机制来理解这种疾病的病理。研究表明，组织生长因子-β表达降低、基质金属蛋白酶表达上调、增龄相关的DNA甲基化改变、慢性炎症及相关细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8的升高是骨关节炎的部分发病原因，而与之相关的细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等则是骨关节炎的发病机制之一[66]。研究表明，H.pyloric相关的上消化道出血在老年患者中很常见)。因此，在骨关节炎患者中使用非甾体抗炎药(NSAIDs)和PPI等药物可能会加重这种影响[67]。

7.3 少肌症

骨质疏松症的特征是与年龄相关的骨骼肌量和相关活动减少，在老年人群中较为常见，它会导致身体和全身残疾。运动和基于激素的治疗，如睾酮、胰岛素样生长因子-1和生长激素已经被用来增加肌肉质量[68]。已发现生长激素释放素(Ghrelin)在肌肉质量和体质增强方面有着重要作用。Baig等人的研究结果表明与接受根除幽门螺杆菌治疗的老年妇女相比，幽门螺杆菌阳性的老年妇女的肌肉质量较低[69]。这些结果与少肌相关性的危险因素如：肥胖、糖尿病、白细胞计数增加和代谢综合征的发生是呈平行关系的。Mantero等人的研究发现根除幽门螺杆菌可以使Ghrelin水平正常化，表明H.pyloric的根除治疗可能在恢复肌肉质量方面发挥重要作用[70]。

此外，大量的研究已经证明，H.pyloric感染会导致全身免疫功能受损。H.pyloric感染可通过激活各种途径和促使产生炎性细胞因子(IL-1β、干扰素-γ、IL-6和TNF-α)的microRNA的表达而导致慢性炎症。H.pyloric感染同时还使得巨噬细胞和中性粒细胞介导的炎症反应增强[71]。一旦这些巨噬细胞和中性粒细胞迁移到骨骼肌，就会导致肌肉发生炎症反应和损伤。在年龄的增长的过程中，如果慢性全身炎症形成，则可能会通过肌肉蛋白的分解而导致肌肉质量的丧失。

8. 肿瘤

尽管肿瘤细胞和衰老细胞在功能上是相反的(过度增殖和细胞衰老)，但还有其他几个因素可以导致衰老细胞的癌变。这些包括与年龄相关的遗传和表观遗传改变，受损干细胞的异常增殖，蛋白质稳态的丧失，如热休克蛋白、溶酶体、自噬功能下降和营养失衡[72]。Levi等人发现H.pyloric感染的癌症干细胞有助于肿瘤的进展，这是通过上调Wnt/β-catenin途径，增加Nanog，Oct4和c-myc的水平来介导的，这些基因在致癌过程中也被过度调控[73, 74]。

由于H.pyloric感染的长期定植而引起的慢性全身炎症使得老年人群患肺癌的风险增加[75]。在老年前列腺肿瘤的患者中已经发现了H.pyloric的痕迹，这是由于细胞凋亡和生长之间的失衡所致的，另外慢性炎症和细胞增殖途径的激活可能是这两种疾病之间内在联系之一 [76]。据报道，结直肠癌/腺瘤与H.pyloric感染相关的优势比为1.15到10.6[77]。胰岛素抵抗、高血糖和H.pyloric共存与老年人结直肠腺瘤风险增加相关[49, 78]。VacA毒力使得H.pyloric与结直肠癌相关，一项荟萃分析证实H.pyloric感染增加了结直肠癌和腺瘤的风险[26]。另外，H.pyloric血清阳性的患者也更容易患上口腔鳞癌、喉癌和下咽癌[79, 80]。

H.pyloric感染不仅是慢性的，而且可以绕过各种根除疗法。在老年患者中，抗生素耐药、慢性炎症、免疫功能下降和细胞活力减低是这方面的可能原因。由于H.pyloric感染的长期定植，其导致的多种胃外疾病的影响被系统地观察到。尽管相互矛盾的研究报告称H.pyloric感染与某些胃外病变之间没有关联，但应该考虑与衰老相关的危险因素。未来将衰老和H.pyloric感染与胃外疾病联系起来的研究将有助于提供更有说服力的证据。

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