安全生产2020V医疗器械释放邻苯二甲酸二乙基已酯EH安全性评

目录 页码 执行概要 第 3 页 1.0 介绍 第 8 页 本文来源:医药社区 http://0 E/ A-W7 a2 s-&m&O k" ^ 2.0 接触评估 第 10 页 本文来源:医药社区 http://(M: D k;d-C-c"r7 R&G 2.1 肠外接触 DEHP 第 10 页 2.2 口服接触 第 17 页 2.3 呼吸接触 第 18 页 本文来源:医药社区 http://-o.Y6 J"b1 b&z(R!T;X" w)q" U 2.4 皮肤/粘膜接触 第 19 页 2.5 多功能医疗器械的 DEHP 累积接触 第 20 页 本文来源:医药社区 http://(l3 y!^% a% I2 F-N2 ` 3.0DEHP 可耐受摄入量(TI)数值的推算 第 21 页 本文来源:医药社区 http://-{"U(d/ l/ k% P.h;J"p 3.1 通过临界值研究选择适当的无毒副反应水平和/或 最低毒副反应水平(第一步)第 21 页 本文来源:医药社区 http://: H* L9 f!|(h6 M+ ?, I" l6 x 3.2 修正因子的推算(第二步)第 30 页 3.3 将修正因子用于推算肠外和口服可耐受摄入量数值(第三步)第 42 页 本文来源:医药社区 http://4 T;C* a!U"y-D7 4.0 风险定性 第 44 页 本文来源:医药社区 http://+ ]% y-C&Z7 ]% x&S 4.1 根据可耐受摄入量/剂量比率得出的结论 第 44 页 4.2 根据其他考虑得出的结论 第 44 页 本文来源:医药社区 http://!e P# @"u3 N: B# n 4.3 累积接触 DEHP 和 MEHP 第 48 页 本文来源:医药社区 http://9 t m9 D -w-b.A% ~0 | 5.0 参考文献 第 49 页 附件 A：接触评估 附件 B：DEHP 肠外毒性研究结果摘要 附件 C：同时接触 DEHP 和 MEHP 的累积性安全评估 本文来源:医药社区 http://&U;}% T-?" V-D(G&D(W 附件 D：非全身影响 第 1 页 目录 页码 表 2-1：已知释放 DEHP 的 PVC 医疗器械 第 10 页 表 2-2：接受各种疗法治疗成年和新生儿患者摄入的 DEHP 剂量上界估算值 第 11 页 表 2-3：接受静脉输注药物治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量 第 13 页 本文来源:医药社区 http://1 H.~/ ~1 k% P% T* p)?1 T;W4 L9 F 表 2-4：接受置换输血治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量 第 15 页 表 2-5：心脏手术期间摄入的 DEHP 剂量 第 16 页 本文来源:医药社区 http://&r+ E2 _.A9 M2 ^ b4 U7 i 表 2-6：接受体外膜肺氧合治疗的婴儿摄入的 DEHP 剂量 第 16 页 本文来源:医药社区 http://1 T5 d4 k: n8 J0 G 表 2-7：新生儿重症监护病房环境中的新生儿接触的 DEHP 累积量 第 20 页 本文来源:医药社区 http://"g.q-c)Y0 n 表 3-1：DEHP 的临界毒性研究 第 22 页 本文来源:医药社区 http://% A" |+ B" Y/ A9 R6 ^-b# ` 表 3-2：用于可耐受摄入量推算方法的研究适当性确定标准 第 23 页 表 3-3：对于 DEHP 临界毒性研究(肠外途径)的评价 第 29 页 本文来源:医药社区 http://7 t" z5 g6 O# {(P+ M# ~ 表 3-4：用于可耐受摄入量推算的不确定因子 第 30 页

表 3-5：口服接触之后鼠类动物和非人灵长类动物 本文来源:医药社区 http://% L&i6 e7 n/ x&F1 i0 |"y.S5 q/ Y 在 DEHP 效价上的对比(睾丸影响)第 35 页 表 3-6：通过肠细胞确定邻苯二甲酸二酯的体外水解作用 第 36 页 本文来源:医药社区 http://8 t"O7 d+ h.q&c!A9 Y 表 3-7：对比美国先进医疗技术协会(2001 年)研究使用的实验条件与新生儿 本文来源:医药社区 http://6 a2 t+ e!i-N.u 重症监护病房中的新生儿和接受血液透析治疗的成人所处的临床条件 第 39 页 本文来源:医药社区 http://1 S# N8 k)X+ P 表 3-8：用于推算 DEHP 可耐受摄入量数值的修正因子 第 42 页 表 3-9：DEHP 的可耐受摄入量数值 第 43 页 表 3-10：根据非肿瘤影响推算出的现有 DEHP 健康保护接触限值(口腔接触)第 43 页 本文来源:医药社区 http://)2 v3 D1 X/ P/ o 表 4-1：对比 DEHP 可耐受摄入量(TI)数值和接受各种医学治疗 的成人和新生儿患者摄入的 DEHP 剂量 第 47 页 第 2 页 本文来源:医药社区 http://4 O% U z"k9 | 执行概要 本文来源:医药社区 http://(K7 r" x9 [4 A"_&W* a7 B7 B)E 接受静脉治疗、肠内与肠外营养治疗、输血、血液透析与腹膜透析、体外循环(CPB)、体外膜肺氧合(ECMO)等医学治疗的患者可能会接触到邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)，该物质是一种在聚氯乙烯(PVC)医疗器械中被用作增塑剂的化合物。经证明，DEHP 会对实验动物产生广泛的不良影响，显著的不良影响包括肝毒性和睾丸萎缩。尽管 DEHP 在实验动物中的毒性和致癌性已经得到了完全确定，但该化合物对人体的不良影响仍然存在争议。因此，DEHP 和其他邻苯二甲酸酯化合物对人体的不良影响已经成为了学术界和法规部门积极研究和争论的主题。由于接受医学治疗的患者可能接触到 DEHP，因此美国食品药品管理局器械与辐射健康中心(CDRH)已经进行了一项安全性评估，旨在向风险管理人员提供关于 PVC 医疗器械释出 DEHP 安全性方面的法规决策信息。此项安全性评估应当被视为是此项工作的第一步。DEHP和 PVC 替代品的可用性和安全性等其他因素也必须在制定风险管理战略时予以考虑。

此份执行概要提供了关于 DEHP 患者接触风险评估方法的简要描述，并介绍了通过对数据仔细审查得出的结论。

本文来源:医药社区 http://8 S7 `9 o-R&t, n 使用的安全性评价方法 在此份文件中，没有针对 DEHP 患者接触风险采用定量评估方法，而是将接受各种疗法的患者 DEHP摄入量与 DEHP 可耐受摄入量(TI)数值进行对比。这种安全性评估方法被用于确定与患者接触 DEHP 相关的安全性或风险综合指数。可耐受摄入量数值是指在确定时间段内接触化合物之后，预期不会造成不良影响的化合物剂量。DEHP 可耐受摄入量数值的推算方法参见 ISO/DIS 10993-17 标准：可沥出物质的容许限量确定方法。

美国食品药品管理局器械与辐射健康中心用于推算 DEHP 可耐受摄入量数值的方法依照国际统一标准，基本上与其他法规部门和咨询机构用于确定 DEHP(以及其他化合物)无害接触水平的方法相同。此项安全性评估中使用的方法可被定性为无害性或保守性，因为将具有代表性的最差估计剂量与可耐受摄入量数值进行了对比，以便考虑到敏感体质较强的群体。因此，在多种临床环境下对可耐受摄入量与剂量进行了对比，以便较高估计对患者接触群体造成的风险。

本文来源:医药社区 http://2 X(t(|)z$ I1 M: E 接触评估与临界毒性研究方法的选择 本文来源:医药社区 http://&c, w# G&h% B# H6 ]: [% S+ N 为了提供用于推算接受各种疗法患者 DEHP 摄入量的数据，并确定 DEHP 对实验室动物的影响临界值，专门进行了文献综合回顾。安全性评估的主体部分中对上述数据进行了概述，更详细的接触和毒性评估

情况参见分别参见附件 A 和附件 B。接触评估以 DEHP 接触患者的直接测量值和各种器械的 DEHP 估计释放率为基础。在 DEHP 释放率估算过程中，尽量考虑了可能影响器械使用的现行临床惯例和患者后续接触 DEHP 的情况。

本文来源:医药社区 http://"l% (V: ? N7 O/ z2 x!a 第 3 页 本文来源:医药社区 http:/// ^7 K, o2 B.S)O;K 本文来源:医药社区 http://3 @% X(X/ x" B d o5 S: |"K% x DEHP 的可耐受摄入量数值推算自实验动物的研究结果，并以 DEHP 对睾丸的不良影响为基础。被纳入研究范围的实验动物中，其某一器官应当对 DEHP 具有特定敏感性，并且应当至少在鼠类动物中进行检测。在安全性评估中，对临界毒性研究的选用或不选用标准给予了理由说明。除了临界值研究方法的常用选择标准(例如：样品规模充分、使用适当载体)之外，还应当对构成 DEHP 毒性“不良”反应的情况予以考虑，因为许多由 DEHP 造成的影响可被视为自适应性或亚临床性。尽管肠外可耐受摄入量数值主要以一项研究(美国先进医疗技术协会(AdvaMed)，2001 年)的结果为基础，但类似的无毒副反应水平(NOAEL)和最低毒副反应水平(LOAEL)数值通过其他相关研究确定，因此增强了用于此项评估的鼠类动物无毒副反应水平的可信度。

DEHP 可耐受摄入量数值的推算方法 临界值研究的无毒副反应水平或最低毒副反应水平应用了不确定因子(UF)，以推算出可耐受摄入量数值。这些不确定因子旨在包括：1)DEHP 效价的种间差异；2）人体对 DEHP 反应的变异性；以及 3)用于推算可耐受摄入量数值的数据存在的不足。与数据相关的不确定因子显式辨识有助于确定每种不确定因子的量值，并可使用于患者接触 DEHP 风险评估的方法更加透明。美国高级医学技术学会(2001 年)的研究无毒副反应水平应用不确定因子之后得出的肠外可耐受摄入量数值为 0.6 毫克/千克/天，口服可耐受摄入量数值为 0.04 毫克/千克/天。患者通过肠道或口服途径摄入上述剂量 DEHP 预期不会造成不良影响。口服可耐受摄入量与美国环保总署、加拿大健康署、经济合作与发展组织和欧盟毒性、生态毒性及环境科学委员会(CSTEE)确定的 DEHP 健康接触限值一致。

本文来源:医药社区 http:/// U" T)K"Z2 z: `/ x-N5 X 除 DEHP 以外，患者还可能接触到 DEHP 的代谢物-MEHP。这种化合物可通过储存血浆或血液中的脂肪酶，或储存和加热静脉输液的水解反应由外源形成。因此，释入储存血液、血浆或静脉输液的某些DEHP 在接触患者之前将转化为 MEHP。接触 MEHP 具有重要临床意义，因为该化合物被认为是 DEHP的毒性代谢物，并且其产生不良影响的效价高于 DEHP。专门采用了一种方法，用于估算 DEHP 和 MEHP的累积剂量，并以 DEHP 等效量为基础对该剂量进行表达(参见附件 C)。然而，由于 DEHP:MEHP 的相对效价和 DEHP 等效剂量的估算结果具有不确定性，因此基于患者摄入 DEHP 等效剂量确定的可耐受摄入量/剂量比率将不被用于支持法规决策。尽管存在这些不确定性，但仍然应当指出某些患者可能同时接触 DEHP 和 MEHP。

此项安全性评估得出的结论完全以 DEHP 对接触患者可能造成的全身不良影响为基础。然而，在附件 D中，对 DEHP 产生的各种非全身影响的临床意义进行了研究。例如：DEHP 致使 PVC 管血液相容性改变或致使药物被 PVC 管吸收的情况可能是此项评估风险管理阶段中考虑的最重要临床终点，具体情况视器械而定。

安全性评估的结论 通过将接受各种疗法患者摄入的 DEHP 剂量与口服或肠外可耐受摄入量数值进行对比，得出了以下结论。在某些情况下，加入了对于接触人群规模的描述，因为相关人群的规模是确定可用风险管理方法的因素之一。

本文来源:医药社区 http://4 H: C"q.s!G

第 4 页 本文来源:医药社区 http://.H$ M1 S1 e-y6 x0 q+ g 晶体溶液和药物的静脉输注 根据安全性评估的结果，器械与辐射健康中心总结认为，晶体溶液(例如：生理盐水、D5W、林格乳酸盐溶液)输注之后，PVC 静脉输液袋释放出的 DEHP 量几乎不会对接触患者构成风险。此外，按照标签说明书使用时，用于储存和施用药物(需要药物载体进行增溶)的 PVC 输液袋释放出的 DEHP 量只构成极小风险。

全肠外营养(TPN)接触全肠外营养外加剂的成人患者摄入的 DEHP 剂量预期低于可耐受摄入量，这表明不需要担心 DEHP对患者的影响。此外，非 PVC 袋和管通常被用于全肠外营养给药，这可进一步减少对 DEHP 影响的关心。

本文来源:医药社区 http://" b1 q!V5 S4 }.s(J;i8 l 接受全肠外营养补剂治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量尚未确定。一项研究的结果表明，新生儿可能会摄入极大剂量的 DEHP，然而另一项研究表明，新生儿通过全肠外营养摄入的 DEHP 剂量等同于可耐受摄入量。因此，根据用于推算可耐受摄入量/剂量比率的数据，对于接受全肠外营养外加脂剂治疗的新生儿，其 DEHP 引发不良影响的风险可能较高。

输血 本文来源:医药社区 http://$ _"B!E)N&b1 _" k N7 | 短时间内接受大量血液和血液制品输注的患者(例如：接受大量输血的外伤或手术患者)可能摄入相对较大剂量的 DEHP。然而，上述治疗得出的可耐受摄入量/剂量比率可能高于对患者构成的实际风险，因为可耐受摄入量被用于提供长期接触保护，而非急性输血过程中的相对短期接触。相比之下，接受常规选择性外科手术的患者通常需要输注两个单位的浓缩红细胞。输注该剂量的血液将生成的 DEHP 剂量等同于可耐受摄入量数值，约 0.5 毫克/千克/天。对贫血患者进行长期输血将导致 DEHP 剂量降低约一个数量级。与此相同，对比输血治疗，在新生儿重症监护病房(NICU)接受置换输血的婴儿摄入的 DEHP 剂量相对较低。按长期平均计算，捐血者接触的 DEHP 剂量相对很低。最终，对捐献血小板或血浆人员造成的 DEHP 相关不良影响将很小。

本文来源:医药社区 http://.q5 s, v8 M: D3 n1 m4 ^ 输血之后 DEHP 接触风险可能升高的两个患者亚群分别是：接受交换输血治疗的婴儿和接受体外膜肺氧合治疗的成年人。然而，上述治疗方法均不常使用，因此接受体外膜肺氧合治疗的成年人进行交换输血或置换输血时摄入相对较大剂量 DEHP 的风险预期较小。

本文来源:医药社区 http://4 a5 F5 G)m# * Q/ [: 体外循环和体外膜肺氧合 在某些患者中，接受体外循环术的成年人摄入的 DEHP 累积剂量可能等于或超过可耐受摄入量。然而，在大约半数的“特别”或高风险病例和 17%的“常规”病例中，均使用肝素涂覆管(Mejak 等人，2000年)。由于肝素涂覆管的 DEHP 释放量很低(Karle 等人，1997 年)，因此与使用未涂覆的 PVC 管相比，接受肝素涂覆管体外循环术的许多患者摄入的 DEHP 剂量较低。

本文来源:医药社区 http://4 J0 I4 k(T"o-y!N* n 根据一项研究得出的估算接触结果，接受体外膜肺氧合治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量可能超过肠外可耐受摄入量 20 倍。然而，通过另一项研究的剂量信息，可推算出这种治疗方法的可耐受摄入量/剂量比率接近1。因此，体外膜肺氧合治疗期间，患者接触释放出的 DEHP 量构成的风险尚未确定。应当指出的是，Karle 等人(1997 年)最近的研究发现，接受这种治疗方法的新生儿摄入的 DEHP 量不会造成急性影响。

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然而，还应当指出的是，此项研究中未对睾丸毒性(被认为对人体和其他种群具有最敏感的影响)进行评估。

血液透析与腹膜透析 本文来源:医药社区 http://+ ].n;a"e, J A 基于血液透析患者摄入 DEHP 量的最新数据，不必担心接受这种治疗方法的患者接触 DEHP。此外，由于释入腹膜透析液的 DEHP 量极低，因此接触这种低剂量 DEHP 之后，相应的全身影响风险也较低。

肠内营养与哺乳 肠内营养液中的脂质可沥出 PVC 袋和管中的大量 DEHP。因此，如果将 PVC 袋和管用于输送肠内营养液，则患者受到 DEHP 影响的风险可能升高。

本文来源:医药社区 http://8 r2 L1 _1 Z!q0 [3 y+ s 根据理论分析，接受血液透析治疗的哺乳婴儿女性有可能摄入极大剂量的 DEHP。然而，这些婴儿摄入的准确剂量尚未确定。由于这种不确定性，因此未推算出此种 DEHP 接触的可耐受摄入量/剂量比率。同时，由于接受血液透析治疗的通常为不孕女性，因此认为婴儿以这种方式接触的机率很小。

使用吸奶器挤出的母乳通常被储存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龙制成的袋内。因此，预期婴儿不会接触到吸奶器或储奶袋释出的 DEHP。

多功能医疗器械的 DEHP 累积接触 本文来源:医药社区 http://2 A5 l)m!R(_6 `3 q1 K DEHP 剂量估算通常未将患者接触多功能 PVC 器械的情况纳入。因此，有必要在多种临床条件下结合多功能器械释出的 DEHP 累积量对患者的潜在风险进行评估。例如：新生儿在新生儿重症监护病房环境下会接触到多功能器械释出的 DEHP。根据静脉镇静剂注射、全肠外营养给药与置换输血、新生儿重症监护病房环境下所有常用方法等治疗方法造成新生儿摄入的 DEHP 剂量，经过数周或数月的治疗，4 千克婴儿的 DEHP 摄入剂量可能为 3 毫克/千克/天。在这种情况下，可耐受摄入量/剂量比率结果为 0.2。换言之，某些婴儿从器械相关来源摄取的 DEHP 剂量可能是可耐受摄入量的 5 倍。如果新生儿还接受体外膜肺氧合治疗，则可耐受摄入量/剂量比率将下降至约 0.05，这表明某些婴儿从器械相关来源摄取的DEHP 剂量可能是(静脉接触之后)预期不会造成不良影响剂量的 20 倍。

本文来源:医药社区 http://4 z/ E" ~)J# A$ h8 i% Q 儿童的 DEHP 不良影响风险升高是否与成年人有关？ 本文来源:医药社区 http://)[9 ~.A3 D8 q 1997 年 4 月 27 日发布的行政命令 13045 指示，相关联邦机构应当将可能造成儿童受到不适当影响的环境健康风险的确定和评估作为最优先考虑事宜，并且应当确保其政策、计划和标准能够解决因环境健康风险或安全风险对儿童造成的不适当风险。因此，美国食品药品管理局器械与辐射健康中心对该问题进行了审查，并总结认为接受特定疗法治疗的儿童可能受到 DEHP 影响的风险升高。该决定通过以下三项发现得到证明：1)与成年人相比，接受某些疗法治疗的儿童可能摄入更大剂量的 DEHP(单位：毫克/千克)；2)儿童与成年人之间的药代动力差异可能导致儿童的 DEHP 吸收量更大、DEHP 转化为MEHP(DEHP 的毒性代谢物)的转化率更高，并且与成年人相比，MEHP 的排泄量较少；以及 3)第 6 页 本文来源:医药社区 http://.S+ h: ^/ h;x+ v: x5 X!Q$ e U 与成年人相比，儿童对于 DEHP 不良影响的药效更敏感。该结论与国家毒理学规划处人类繁殖风险评估中心(CERHR)近期召集的专家小组得出的结论一致。具体来说，该委员会指出：“可用的生殖与发育毒性数据和有限的提示性人体接触数据表明，人体在这种情况下的接触剂量接近鼠类动物接触的毒性剂量，专家小组很担心这种接触剂量会对雄性生殖道发育造成不良影响。” 第 7 页 本文来源:医药社区 http://-b&`% u% ](o* O3 w-w3 c)~

本文来源:医药社区 http://# n }9 Y2 u1 x&D9 @;w 1.0 介绍 本文来源:医药社区 http://* a;K;g7 O!M$ D* ~+ O* j 聚氯乙烯(PVC)塑料被用于生产多种医疗器械，包括静脉输液与血液袋和输液管、肠内与肠外供应袋、鼻饲管、腹膜透析袋与管、体外循环(CPB)管、体外膜肺氧合(ECMO)管和血液透析管。硬质聚氯乙烯在室温条件下是一种坚硬、脆性材料。因此，需要使用增塑剂使聚合物具有柔韧性。已经有多种增塑剂(例如：己二酸、柠檬酸、邻苯二甲酸酯化合物)被用于 PVC，但首选用于 PVC 医疗器械的增塑剂是邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)。

DEHP 和其他邻苯二甲酸酯化合物可能对人体造成不良影响，这已经成为学术界研究和争论的主题，并且受到了媒体的关注。尽管 DEHP 在实验动物中的毒性和致癌性已经得到了完全确定，但该化合物对人体的不良影响仍然存在争议。

对于 DEHP 的潜在不良影响已经促使一个团体-非伤害医疗保健组织(HCWH)向美国食品药品管理局专员提交了一份公民请愿书，请求美国食品药品管理局采取措施，要求在 PVC 医疗器械上附上标签，警告使用人员这些器械可能使患者接触 DEHP，并请求美国食品药品管理局加速研发并使用可释出邻苯二甲酸酯化合物的 PVC 器械的替代器械。此外，近期已经召集多个专家小组对 DEHP 接触可能对人体造成的不良影响进行审查，包括：由美国科学及健康协会(ACSH)赞助、由 C.Everett Koop 博士任主席的专家小组以及由美国国立环境卫生院(NIEHS)人类繁殖风险评估中心(CERHR)召集的专家小组。美国食品药品管理局生物评价与研究中心(CBER)近期也组成了一个工作组，旨在对与将邻苯二甲酸酯化合物用作储血袋的问题进行审查。

上述专家小组被广泛召集，旨在解决与人体接触 DEHP 构成的潜在健康风险相关的系列争议问题。经过对可用数据进行审查之后，这些专家小组在 DEHP 接触的健康风险方面形成了不同的意见。例如：由Koop 博士担任主席的专家小组(美国科学及健康协会)总结认为，患者接触 DEHP 只会构成极小风险或不会构成风险。生产 PVC 医疗器械或邻苯二甲酸酯化合物的相关商业集团也达成了相同结论。这些集团包括：健身器材产业协会(HIMA)、化学品制造商协会(CMA)的邻苯二甲酸酯化合物专家小组、乙烯基学会和美国塑料委员会。相比之下，由人类繁殖风险评估中心召集的专家小组认为，对重症新生儿接触 DEHP 应当予以“严重关切”；而非伤害医疗保健组织总结认为，患者接触 DEHP 存在严重的潜在风险，需要提出法规倡议案，包括 PVC 器械标签，并转为使用 PVC 的替代品。多年以来，许多独立研究人员也提出建议指出，接触 DEHP 可能对患者构成风险；而其他人则建议指出仅存在极小风险或不存在风险，尤其是在 DEHP 的致癌性方面。

本文来源:医药社区 http://" Z# a&M$ r!Z.? 在某种程度上，DEHP 安全性方面存在不同意见归结于在学术数据判读上存在的差异以及在安全性理论上存在的差异。同时，业界指出，没有观察发现与 DEHP 接触患者相关的影响，因此 DEHP 安全性证据和相关数据表明，DEHP 在鼠类动物引发的特定影响不适用于人体。

相比之下，非伤害医疗保健组织等团体则支持采取预防性措施，要求针对实验动物观察发现的不良影响，尽量减少患者与 DEHP 的接触。

本文来源:医药社区 http:/// h$ A, R* e5 k"W$ d 第 8 页 本文来源:医药社区 http://, c-o4 T+ j# a 然而，这些方法都没有将接受特定疗法患者摄入的 DEHP 剂量与 DEHP 的可耐受摄入量(TI)数值进行对比。此项安全性评估中使用了此类方法。此项安全性评价旨在向风险管理人员提供关于 PVC 医疗器械释出 DEHP 安全性方面的法规决策信息。

使用的安全性评价方法 本文来源:医药社区 http://5 r-q-j2 @-Q4 U j7 }6 H;L 在此份文件中，没有针对 DEHP 患者接触风险采用定量评估方法，而是将接受各种疗法的患者 DEHP摄入量与 DEHP 可耐受摄入量(TI)数值进行对比。这种安全性评估方法被用于确定与患者接触 DEHP 相关的安全性或风险综合指数。可耐受摄入量数值是指在确定时间段内接触化合物之后，预期不会造成不良影响的化合物剂量。DEHP 可耐受摄入量数值的推算方法参见 ISO/DIS 10993-17 标准：可释出物质的容许限量确定方法，并在第 3.0 部分进行了更加详细的描述。简言之，该过程由三个步骤构成：

本文来源:医药社区 http://5 }(L!L"u5 S# I7 f0 H 第一步：确定临界值研究得出的数据，并将其用作无毒副反应水平(NOAEL)和最低毒副反应水平(LOAEL)的选择依据。

第二步：推算不确定因子(UF)，包括：1)人体反应的变异性；2）实验动物与人体之间在 DEHP 效价上存在的差异；以及 3)数据库中存在的其他各种局限性。

本文来源:医药社区 http:/// m/ |7 Y* a+ o5 } ? 第三步：将通过临界值研究选定的无毒副反应水平和最低毒副反应水平按照不确定因子的生成结果划分，以推算出可耐受摄入量。

临界值研究和不确定因子的选择原因说明参见第 3.0 部分。用于可耐受摄入量推算的所有研究结果的列表参见附件 B。第 3.0 部分还对其他具有临床意义的潜在影响(例如：DEHP 对储血管血液相容性的影响，PVC 管的药物吸收情况)进行了简要论述。

为了确定患者接触 DEHP 构成的风险，将接受各种疗法治疗患者摄入的 DEHP 剂量(参见第 2.0 部分)与DEHP 的可耐受摄入量数值(参见第 3.0 部分)进行对比。通过此项风险定性过程(参见第 4.0 部分)的结果，器械与辐射健康中心得出了关于患者在各种临床条件下 DEHP 接触风险的结论。

第 9 页 本文来源:医药社区 http://% g8 m9 m9 A$ W)o0 D 2.0 接触评估 DEHP 释放自多种 PVC 医疗器械。这些器械的部分列表参见表 2-1。

表 2-1：已知释放 DEHP 的 PVC 医疗器械 本文来源:医药社区 http://9 F9 C2 j" h(B!F: S* F9 (^ 静脉输液储液袋 通气管 本文来源:医药社区 http://: g&r3 {$ P(A# ? 静脉输注装置 气管导管 本文来源:医药社区 http://# s(S L4 {;}0 B* w: ]6 U;a$ D, ` 静脉输液导管 鼻饲管 本文来源:医药社区 http://.`!s Y: B2 P 储血袋 肠内和肠外营养储存袋 给血装置 导尿管 PVC 检查手套 吸痰管 胸管 鼻导管 本文来源:医药社区 http://-t* E# q6 H"O 血液透析管 注射器 体外膜肺氧合(ECMO)管 体外循环(CPB)管 在该部分中，尝试对接受各种疗法治疗患者摄入的 DEHP 剂量进行定量评估。在大多数情况下，接触以给药剂量(毫克/千克/天)显示，并以治疗疗程的平均时间计算。例如：如果某名成人患者在血液透析疗程中摄入了 60 毫克 DEHP，每周接受三次血液透析治疗，则该患者摄入的时间平均剂量为 60 毫克/疗程 x 3 个疗程/周 x 周/7 天 x1/70 千克=0.37 毫克/千克/天。有必要以毫克/千克/天为单位显示接触期内的时间平均接触剂量，以便形成通用的剂量度量方法，用于对比患者摄入的 DEHP 剂量和 DEHP 的可

耐受摄入量数值。

本文来源:医药社区 http://: C&L;U2 h1 h2 `2 y 该部分简要介绍了第 4.0 部分风险定义中用于可耐受摄入量/剂量比率确定的剂量选择原因。关于患者接触 DEHP 更完整的评估参见附件 A。

本文来源:医药社区 http://* B"Y.v2 X$ s"e1 p8 G 2.1 肠外接触 DEHP 本文来源:医药社区 http://6 r% F8 U q(} 静脉输注晶体溶液(例如：生理盐水、D5W、林格乳酸盐溶液)和药物、肠内营养与全肠外营养(TPN)输送，以及血液或血液制品输注之后，可能发生 DEHP 肠外接触。此外，接受体外循环(CPB)、体外膜肺氧合(ECMO)、血液透析或腹膜透析治疗的患者也会接触到 DEHP。PVC 医疗器械中释放出的 DEHP 大多存在于与器械接触液体的亲油性成分中。血液、血浆、红血球或血小板浓缩液；静脉输注脂肪乳剂或全肠外营养溶液；以及用于静脉输注疗法增溶的配方助剂(例如：聚山梨酸酯 80)等物质将促使 DEHP 从PVC 管路和容器中沥出。相比之下，不含脂质的液体(如：静脉输注晶体溶液、用于体外膜肺氧合和血液透析的盐水冲洗液，以及腹膜透析液)从器械 PVC 成分中沥出 DEHP 的量相对较小。接受各种疗法治疗患者摄入的 DEHP 剂量上界估算值参见表 2-2。

第 10 页 表 2-2：接受各种疗法治疗成年和新生儿患者摄入的 DEHP 剂量上界估算值 本文来源:医药社区 http://1 f* N Q1 K9 V.~, q: D1 ]3 x 治疗方法 DEHP 剂量 本文来源:医药社区 http://;@/ l3 _8 g.p)J% _% Z: _, B)v8 ](毫克/千克/天)本文来源:医药社区 http://0 z;h2 X6 [0 h6 P"? 成年人(70 千克)新生儿(4 千克)静脉晶体溶液输注 0.005 0.03 本文来源:医药社区 http://% t1 P-z5 a1 k2 O f6 [ 输注需要药物载体增溶的药物 本文来源:医药社区 http://4 a3 V4 ?2 M"m)l5 B5 ~;[5 r 按照生产商说明书给药 混合储存并在室温条件下储存 24 小时 0.04 0.15 0.03 本文来源:医药社区 http:/// a% @8 C0 ~+ {;U0 T4 E8 `._8 i 全肠外营养输送 不添加脂质 本文来源:医药社区 http://2 l+ j6 j4 N1 x"^* I8 [ 添加脂质 经 EVA 袋和 PVC 管给药 本文来源:医药社区 http://3 B$ f [(e5 O"v6 s5 a 0.03 本文来源:医药社区 http://3 j6 A+ D$ t5 |"b1 |* ?.~ 0.13 本文来源:医药社区 http://)e-y Q1 u4 M1 m9 W5 I6 y(I 0.06 本文来源:医药社区 http://3 S y0 a!a)h"V" x({ 0.03 本文来源:医药社区 http://&e-{-i1 [% A"w 2.5 输血 本文来源:医药社区 http://, N.U6 d" R3 q, {0 Q-D 外伤患者 成人患者输血/体外膜肺氧合 本文来源:医药社区 http://" ]$ E3 h1 y% L&{# i!{8 p(D" q 交换输血/新生儿

置换输血/新生儿重症监护病房中的新生儿 本文来源:医药社区 http://5 s0 ^8 |# ^, W 进行置换输血/贫血改善的化疗患者和镰刀型细胞贫血症患者 本文来源:医药社区 http://9 Q"t$ y-|: G5 R1 7 S(M9 l&r2 | 置换输血/手术患者 本文来源:医药社区 http://"y5 t% e!s(Y"L+ e: U4 f 冠状动脉搭桥术(CABG)换血/手术患者 本文来源:医药社区 http://9 ?)x&k# w6 a 冷沉淀治疗凝血障碍 本文来源:医药社区 http://$ U, G-Z0 P)F# I 8.5 3.0 本文来源:医药社区 http://&k)m$ Q)H!r+ [&h/ U 0.09 本文来源:医药社区 http://0 i, # ?(e1 J2 i 0.28 本文来源:医药社区 http://0 W# V8 H)h-X7 [, o6 z% o3 q# U"` 0.03 22.6 0.3 体外循环 冠状动脉搭桥术 原位心脏移植 本文来源:医药社区 http://9 c.U3 [)`!m6 d/ @1 n" 8 e 人造心脏移植 本文来源:医药社区 http://&g: m;u7 P4 f/ J$ z.^$ [2 Y$ h 1 0.3 本文来源:医药社区 http://2 ~3 M1 q5 N(E7 K6 K7 b!S 2.4 体外膜肺氧合 14 血液分离术 0.03 血液透析 0.36 本文来源:医药社区 http://1 U/ Q, F-^0 ^1 ?.m 腹膜透析 <0.01 肠内营养 0.14 0.14 本文来源:医药社区 http://!s `$ Z(f!r: |9 } 本文来源:医药社区 http://5 ]0 a;g)Y(W9 P+ l&o 第 11 页 本文来源:医药社区 http://2 K;C% B0 K1 K+ ]4 G 2.1.1 静脉输液 本文来源:医药社区 http://$ f/ z1 J4 g0 b* Y9 z# s 在不存在含脂质物质的情况下，从 PVC 储存袋释入静脉晶体溶液中的 DEHP 量通常极少。例如：晶体溶液(生理盐水、D5W)在 PVC 袋中储存超过 1 年后，没有发现 DEHP，或仅发现极少量的 DEHP(Dine等人，1991 年)。

本文来源:医药社区 http://, s.e @3 I: A4 f!D 根据Corley等人(1977年)对非搅动式储液袋(0.344毫克/天)进行的研究，静脉输注晶体溶液中的DEHP浓度上界值被用于确定这种治疗方法的成人可耐受摄入量/剂量比率。基于该数值，每天接受 2 升静脉输液 70 千克患者的 DEHP平均时间剂量应当为 0.005 毫克/千克/天。

本文来源:医药社区 http://)Z(|# u: }% I(c$ w" R9 Y 新生儿患者通常情况下不通过重力自流方式进行静脉输液，而是使用注射输液泵进行静脉输液。尽管使用的注射器通常由聚丙烯材料制成，但 PVC 输注管仍然会释出少量 DEHP。Loff 等人(2000 年)发现，经 PVC 管输注静脉晶体溶液 24 小时会生成 116 微克 DEHP，等同于 4 千克新生儿剂量为 0.03 毫克/千克/天。

本文来源:医药社区 http://, x* ^2 N4 ];@9 E# a$ w" k

2.1.2 静脉输注溶于药剂中的脂质药物 本文来源:医药社区 http://!N2 X7 F7 Z/ Z0 l 包装说明书列出与多种药物制品使用时，尤其是与抗肿瘤药(例如：紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫司、替尼泊甙)使用时，应当提示不得使用 PVC 容器储存和输送药物。如果使用非 PVC 容器和非 PVC 输送装置给药，则预期 DEHP 的接触机率极低。

本文来源:医药社区 http://;k&[: {+ i, D5 j 其他多种药物(环丙沙星、头孢哌酮、氟康唑、甲硝唑盐酸、西咪替丁)的标签信息要求用户通过只释出极少量 DEHP 的 PVC 袋进行重组药物输注和储存，例如 Baxter 公司的 PL-146 塑料袋。这些塑料袋中的 DEHP 浓度经认定不超过 5 ppm(5 微克/毫升)。基于药物剂量要求，接受上述装在 PL-146 袋中药物治疗的患者摄入的 DEHP 剂量预期不超过 3 毫克/天(0.04 毫克/千克/天)，条件是在向患者给药之前，将预混溶液在室温条件下搅拌 24 小时。由于通常情况下不会对静脉输液袋搅动 24 小时，因此接受这些药物治疗的大多数患者实际摄入的 DEHP 剂量很少。

本文来源:医药社区 http://4 y, N1 z7 ]$ i% k* ^)V8 z 通常情况下，多种药物将在一次静脉输液中同时输注。例如：将奎宁与多种维生素制备液同时输注。Faouzi 等人(1999 年)证明，装有只含奎宁的 PVC 储液袋释放出的 DEHP 量很少。然而，加入脂质多种维生素混合剂之后，储液袋释放出的 DEHP 量将大大增加。在 45 摄氏度条件下将奎宁/多种维生素混合液储存 48 小时之后，储液袋中的 DEHP 浓度达到 21 微克/毫升。因此，接受 500 毫升奎宁与多种维生素混合剂输注的 70 千克成人患者将摄入 10.8 毫克 DEHP，或 0.15 毫克/千克/天。由于不可能在 45 摄氏度条件下储存含药静脉溶液，因此该数值代表成人患者在静脉药物输送期间 DEHP 摄入量的估算值上界。

通常情况下，使用轮渡泵对新生儿患者进行药物输注。Loff 等人(2000 年)对接受静脉输注药物治疗的新生儿患者可能摄入的 DEHP 量进行了测量(参见表 2-3)。

本文来源:医药社区 http://8 G+ K+ m M 第 12 页 表 2-3：接受静脉输注药物治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量(Loff 等人，2000 年)药物 灌注时间 本文来源:医药社区 http://)k!N2 T8 h3 L* y"I: j: F(小时)灌注后的 DEHP 浓度 本文来源:医药社区 http://: `(m6 ^/ E7 n% z% d(微克/毫升)本文来源:医药社区 http://2 z6 T% l"Z2 {2 X 含量(毫升)DEHP 总量 本文来源:医药社区 http://% U8 Y-S3 B% F-@3 U2 r* A(微克)4 千克新生儿的 DEHP 总剂量(毫克/千克/天)本文来源:医药社区 http://)?, `* q: J, c" P, L"I!H5 X/ O, w"e 亚胺培南 0.5 0.78 8 6.26 0.0015 本文来源:医药社区 http://6 h2 T" a&i7 f z% I 咪唑安定 24 1.13 24 26.4 0.007 本文来源:医药社区 http://;|(J8 J+ g n9 7 W/ Q 芬太尼 24 4.59 29 132.5 0.033 本文来源:医药社区 http://4 l)K, U2 N5 M0 E9 g6 S(V$ p 异丙酚 24 656 10 6561 1.64 如表 2-3 所示，接受亚胺培南、咪唑安定或芬太尼等药物治疗的儿童预期摄入的 DEHP 量相对较少。相比之下，患者接受异丙酚 24 小时治疗之后摄入的 DEHP 量较大。然而，在美国境内异丙酚尚未被批准作为镇静剂用于儿科重症监护病房(美国食品药品管理局，2001 年)。因此，根据此项评估的目的，以芬太尼输注期间的 DEHP 摄入剂量为基础，接受清醒镇静剂治疗的 4 千克新生儿摄入的 DEHP 上界剂量为 0.03 毫克/千克/天。

本文来源:医药社区 http:/// W)q-R2 a!G6 C 2.1.3 肠外营养 本文来源:医药社区 http://&w4 x# c1 j% _7 X&q

全肠外营养(TPN)制剂通常被用于需要得到营养支持的重症患者。肠外给药涉及直接输注进入循环系统。典型的全肠外营养外加剂含有氨基酸、葡萄糖、电解质和脂质。Mazur 等人(1989 年)证实，当使用 PVC塑料袋时，全肠外营养溶液中的脂质会使外加剂中的 DEHP 浓度升高。在外加剂中不含脂质和含 10%脂质浓度的情况下，接受 3 升全肠外营养外加剂治疗的成人患者预期每天摄入的 DEHP 剂量分别为 0.03毫克/千克/天和 0.13 毫克/千克/天。

尽管 PVC 储存袋仍然被用于全肠外营养给药，但乙烯醋酸乙烯酯(EVA)塑料袋已经开始得到更广泛的应用。然而，EVA 塑料袋中也含有 PVC 成分(Kambia 等人，2001 年)，会导致部分 DEHP 被释入全肠外营养溶液。此外，尽管无增塑剂管可被用于重力输注脂肪乳剂，但仍然需要针对脂质给药泵使用 PVC管。需要使用给药泵修正高营养液态脂质密度差和变化的中心静脉回压。因此，即使使用非 PVC 袋储存全肠外营养溶液，接受全肠外营养治疗的患者可能也会摄入大量的DEHP。全肠外营养溶液储存在EVA塑料袋 24 小时之后，释入全肠外营养溶液的 DEHP 量为 0.2 至 0.7 毫克(Kambia 等人，2001 年)；经给药管输注乳液 11 小时之后，EVA 塑料袋和 PVC 给药装置释放的 DEHP 量为 0.8 至 2 毫克。假设管口释放的最大 DEHP 量来自于含最高浓度 DEHP 的乳液，则按照每天给药 11 小时计算，给药管释放出的 DEHP 量为 0.6 至 1.3 毫克/天。基于上述数值，经 24 小时输注之后，给药管释放出的 DEHP 量可能高达 2.8 毫克；经过 24 小时之后，DEHP 的总摄入量(EVA 塑料袋+给药管)可能高达 4.4 毫克(等同于70 千克成人 0.06 毫克/千克/天)。

与成人或较大儿童不同的是，新生儿通常经注射灌注器接受全肠外营养治疗。Loff 等人(2000 年)报告指出，如果 PVC 管被用于全肠外营养给药，则经过 24 小时之后，婴儿可能摄入的 DEHP 量超过 10 毫克(等同于 4 千克新生儿 2.5 毫克/千克/天)。

本文来源:医药社区 http://1 S+ z, e/ y)T"P: w)m* O 第 13 页 然而，可通过 Kambia 等人(2001 年)报告的数据推算出新生儿的 DEHP 摄入剂量上界：1600 纳克/毫升(PVC 管出口最大 DEHP 测量浓度)x150 毫升/千克/天(新生儿全肠外营养给药剂量上界)=0.24 毫克/千克/天。

本文来源:医药社区 http://;U0 C8 Z+ k# L% c 2.1.4 血液和血液制品输注 本文来源:医药社区 http://3 p7 O!B-~$ h"~4 s.E" A" x$ k 由于这些生物体液和细胞的脂质性质，因此 DEHP 会从 PVC 储存袋中释出，并进入血液和血液制品(血小板、血浆、浓缩红细胞)。为了推算出适当的可耐受摄入量/剂量安全比率，将 DEHP 上界浓度用于推算给药剂量估算值。

本文来源:医药社区 http://)J1 k.O;F&m(O&g 在给药剂量估算值的推算过程中，对输血医学的现行临床惯例给予了考虑。例如：极少在临床情况下输注全血。一般给患者输注红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆(FFP)或这些制品的混合液。在估算接受血液或血液制品输注患者的 DEHP 摄入剂量时，有必要对以下两种情况加以区分：1)在短时间内输注大量血液或血液制品；和 2)在较长时间内缓慢输注少量血液。在治疗外伤患者、手术患者、胃肠急性出血患者和交换输血新生儿过程中出现急性失血情况时，需要进行急性、大量血液输注。在治疗化疗贫血、白血病和再生障碍性贫血等血液紊乱症和凝血障碍等患者过程中，一般需要少量缓慢输注血液或血液制品。

本文来源:医药社区 http://8 S2 C"^3 l u S!F/ S# { 根据其他研究人员报告的结果，Sjoberg 等人(1985 年)估计，接受 2.5 升血液(经 21 天储存)输注的成年人将摄入 1.3 至 2.6 毫克/千克的 DEHP。当大量失血并输注大量血液时，患者接触到的 DEHP 可能大大增多。例如：Jaeger 和 Rubin(1972 年)估算发现，1 名接受 63 个单位血液输注的枪伤患者摄入了

约 8.5 毫克/千克的 DEHP。此项数值代表短时间内输血情况下 DEHP 摄入剂量的上界估算值。有必要认识到，接受输血治疗的重伤患者摄入的实际 DEHP 量远低于上界值。

本文来源:医药社区 http://% x5 u1 |&Q2 i)A" p# F0 K 接受体外膜肺氧合治疗的患者需要输注红细胞，以改善贫血症状。为了治疗凝血障碍症，这些患者还需要输注血小板浓缩液、新鲜冰冻血浆和冷沉淀液。在体外膜肺氧合治疗和住院期间，成人患者可能接受超过 600 个单位的血液制品的输注。基于血液和血液制品中的 DEHP 浓度，对于接受体外膜肺氧合治疗的患者，仅通过改善贫血症和凝血障碍输注的血液，就可能摄入 3 毫克/千克/天或更大剂量的 DEHP。本文来源:医药社区 http://0 B9 { t4 {"a5 N 根据 Plonait 等人(1993 年)的研究，接受交换输血治疗的婴儿可能摄入高达 22.6 毫克/千克的 DEHP。然而，在 Sjoberg 等人(1985 年)的研究中，婴儿摄入的 DEHP 剂量被确定为 0.84 至 4.22 毫克/千克。应当注意的是，交换输血疗法曾经被普遍用于治疗高胆红素血症，但目前极少使用。

本文来源:医药社区 http://3 H;c7 r1 Q!K P"y0 J 重症新生儿需要重复进行静脉切开术，从而可能导致血量减少。同时，婴儿还容易患上早熟性贫血症。因此，重症新生儿通常需要接受输血治疗。Levy 等人(1993 年)报告指出，新生儿重症监护病房(NICU)中的新生儿在治疗第一个 14 天之内平均输注 33.6 毫升红细胞和 2.4 毫升新鲜冰冻血浆。在此项研究中，婴儿体重约为 1 千克。接受浓缩红细胞置换输血治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量参见表 2-4。

表 2-4：接受置换输血治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量 血液制品 量 1(毫升)DEHP 的估算浓度 2 本文来源:医药社区 http://&K, `* x&g" K: c* G6 j"B6 r3 n2 E(G(微克/毫升)DEHP 剂量 3(毫克/千克/天)红细胞 33.6 123.1 0.3 新鲜冰冻血浆 2.4 26.7 0.004 本文来源:医药社区 http://7 s `&_)^-n!{4 r 1 两个新生儿重症监护病房中的一个在 14 天中输注的平均量 本文来源:医药社区 http://$ m0 h3 .?+ h&j" Z$ N 2Plonait 等人(1993 年)针对浓缩细胞报告的上界浓度；Shintani(1985 年)针对新鲜冰冻血浆报告的上界浓度 3Ringer 等人(1998 年)确定的平均体重为 1.073 千克 由于用于置换输血治疗的血液通常用注射器从储存袋中提取，并被注射入患者体内，因此 DEHP 不会由输注装置释放。然而，如果血液制品经输液泵输送，则儿科患者的 DEHP 摄入量将大大增加。例如：Loff等人(2000 年)发现，经 PVC 输液管灌注新鲜冰冻血浆 1 小时之后，输液管释出的 DEHP 高达 8.1 毫克。这将造成 4 千克儿童的 DEHP 摄入剂量约为 2 毫克/千克/天。

本文来源:医药社区 http://"G6 C R(c* I6 e"K* P&B 某些慢性病患者和接受抗肿瘤化疗的患者通常会患上贫血症，需要进行输血治疗。Jacobson 等人(1977年)的研究确定，按照平均时间剂量计算，接受红细胞、全血和血小板输注的白色病和再...